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少汗型外胚层发育不良与牙齿先天缺失的联系

2020-12-07 16:55:00 · 来源:中国实用口腔科杂志 · 浏览: · 加入收藏

  外胚层发育不良(ectodermal dysplasia,ED)是指在早期胚胎发生中,外胚层发育缺陷引起的一组遗传性和先天性疾病。ED的特征为至少存在以下2种外胚层起源组织的原发性发育缺陷,包括皮肤、指甲、毛发、汗腺和牙齿。外胚层发育形成的其他结构病变也可能与ED有关,如乳腺、甲状腺、胸腺、垂体前叶、中枢神经系统、外耳、黑素细胞、角膜、结膜、泪腺、泪管和睑板腺等。


  ED通常不是纯粹的“单层疾病”,与中胚层、内胚层畸形可能共存。少汗型外胚层发育不良(hypohidrotic ectodermal dysplasia,HED)是最常见的ED类型,其主要特征是少汗或无汗、毛发稀少、牙齿发育不良或先天缺失以及一些其他外胚层器官的缺陷。HED的3个遗传模式是已知的,分别为X连锁隐性遗传、常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。X连锁隐性遗传是最常见的,约占95%的病例。


  1.HED的病因


  HED是由至少一个基因突变引起的,包括EDA[编码外异蛋白A(EDA)]、EDAR[编码EDA受体蛋白(EDAR)]、EDARADD(编码EDAR相关的死亡结构域蛋白)、NEMO[NF-κB关键调节因子,编码IκB激酶(IKK)复合物的调节亚基IKKγ]以及WNT10A(Wnt/β-catenin信号通路中的关键基因,参与调控上皮细胞的分化和增殖),其中EDA和NEMO基因定位于X染色体,其他参与皮肤附属器分化的肿瘤坏死因子(TNF)-α信号通路中的基因位于常染色体上。


  EDA属于TNF相关配体家族,是Ⅱ型三聚体跨膜蛋白,由一组上皮细胞分泌并可结合到另一组上皮细胞表达的相应受体EDAR上,EDA基因突变将会导致胚胎分化期间上皮-间充质相互诱导的细胞信号受阻或细胞移行障碍。EDAR和EDARADD通过编码的蛋白激活NF-κB信号通路,NEMO编码的激酶调节亚基IKKγ作用于该通路的下游,而NF-κB信号通路在上皮细胞发育为牙齿、毛囊以及小汗腺等的过程中发挥重要作用。上皮细胞和间充质细胞之间的一系列信号通路相互作用诱导形成皮肤附属器,两个相邻胚层之间的相互作用构成了器官特异形态发生的机制,并调节多种类型细胞的功能,包括细胞增殖、分化和凋亡。


  若EDA异常可影响皮肤附属器的发育,在形状、大小、位置或数量上呈现不同的缺陷。皮肤附属器形成的开始表现为上皮基板的增厚,随后基板内陷形成一个芽,毛囊毛芽迅速向下生长,并将一簇真皮细胞包裹起来形成真皮乳头,而牙胚上皮经历更复杂的形态构建。


  研究表明,基板的发育是包括Wnt/β-catenin、纤维母细胞生长因子(FGF)、骨形态发生蛋白(BMP)和EDA等信号通路之间复杂交互作用的结果。EDA的过表达可使基板体积增大,而EDAR的低表达则会导致退化的前基板形成。


  2.HED的分类


  HED根据遗传模式分类为X连锁隐性遗传、常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传,致病基因的不同导致了不同的遗传模式。HED主要涉及NF-κB和Wnt/β-catenin信号通路中的基因突变,EDA、EDAR和EDARADD基因突变的HED病例约占90%,其中由EDA基因突变引起的X连锁隐性遗传最为常见,新生儿发生率高达1/17000;由EDAR或EDARADD基因突变引起的常染色体显性或隐性遗传并未进行具体的流行病学调查。


  3.HED的临床表现


  HED的主要临床症状包括少汗、少毛和牙齿先天缺失。新生患儿可能会出现中心体温升高,导致发热性癫痫的发作。HED患者体温调节存在问题,主要是由于出汗能力降低而导致体温过高,尤其是在夏季和(或)平均温度较高的地理区域,其可导致约30%的HED患者死亡。HED患者表现为全身毛发减少,头发稀薄、色浅、脆弱,体毛多呈马赛克斑片状分布,耻骨和腋窝的毛发稀疏,此外还可能缺少眉毛和睫毛。


  HED患者的皮肤薄、苍白、干燥,像鱼鳞病一样去角质、色素减退,眼睛和嘴周围的皮肤呈线状褶皱、色素沉着,手掌和脚底的皮肤呈典型的皮肤纹路;还可表现出因外分泌腺发育不良导致的眼睛、呼吸道和黏膜干燥。HED患者具有典型的面部特征,包括突出的前额和眉毛、低鼻梁、丰满而突出的唇等。一些患者还可能出现眼下环、眼距过宽、内眦赘皮、鼻外翻以及上颌发育不全、下颌骨前突和面部凹陷等。HED患者口腔表现为先天缺牙或无牙,牙齿小、呈圆锥状、球状或牛齿状,牙间距宽,牙釉质易龋坏和受机械损伤,也可能发生口腔黏膜萎缩性炎症和吞咽困难。


  HED的其他临床症状有骨硬化病、淋巴水肿、免疫缺陷、获得性真皮黑素细胞增多症、斜视、结膜炎、白内障、多指、并指畸形、原发性性腺功能减退和乳腺发育不全等。


  4.HED的治疗方法


  HED可在婴儿期根据少汗、少毛和牙齿先天缺失等经典症状进行诊断,家族史可作为辅助诊断;随着基因检测技术的发展,可通过分子检测的方法帮助确诊HED,全外显子测序可用于寻找与HED表型相关的突变基因。目前HED的治疗目的主要是对于症状的控制。少汗导致的体温失调需通过定期体温检测,进行有效的降温措施,包括限制日晒、经常接触水或冷却液、穿降温背心以及使用风扇或空调等。


  头发稀疏可通过佩戴假发、接发予以掩饰,也可使用特殊的护发配方来治疗脱发症状。应用一些皮肤护理产品对湿疹、皮疹和干燥的皮肤进行管理。牙齿缺失则通过修复、种植或正畸等方法进行治疗。早期的干预治疗可改善HED患者的症状和生活质量。对于唾液量少的患者,唾液替代品和氟的使用可防止龋齿的发生;若患者咀嚼和吞咽困难,还应提供饮食咨询并对患者的饮食习惯做调整。目前,还尚无报道说明根治HED的方法。


  Hermes等通过对HED动物模型的研究发现,重组EDA短期治疗可不同程度纠正一些症状。将怀孕的HED小鼠在产前于子宫内注射EDI200(外胚层附属器发育启动、成熟和维持的关键调节因子EDA-A1的重组形式),并将出生后的小鼠(实验组)与相同年龄的HED小鼠(对照组)进行研究发现,实验组小鼠的皮毛较黑且更加浓密,具有正常的开眼度,爪子的淀粉-碘测试显示出许多黑点,其均表明实验组小鼠的汗腺功能正常。


  2018年,Schneider等通过羊膜穿刺术进行羊膜腔内注射Fc-EDA以产前纠正X连锁隐性遗传的HED,即在怀有双胞胎的EDA杂合突变携带者妊娠第26周和第31周时,羊膜腔内注射Fc-EDA[利用基因工程技术将免疫球蛋白(IgG、IgA等)的Fc段与EDA功能蛋白分子融合而产生的新型蛋白]。双胞胎出生后经评估发现,他们的汗液量与健康婴儿产生的汗液量相似,唾液量正常,牙齿数量接近正常。


  5.展望


  遗传学研究发现EDA中存在大量致病突变,这有助于全面了解EDA在HED中的作用。此外,全外显子组测序有助于在临床中识别HED的类型。然而,HED是一种高度复杂和异质性的疾病,不同基因突变与临床症状的联系尚未明确,这也将会是未来研究的主要方向。

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